依维莫司逆转早期HER-2阳性乳腺癌中曲妥珠单抗的

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  依维莫司逆转早期HER-2阳性乳腺癌中曲妥珠单抗的耐药性

  2013年5月3日

  第五届IMPAKT乳腺癌会议

  一项旨在了解癌症药物依维莫司如何帮助克服抵抗乳腺癌的研究可以发展为曲妥珠单抗,这让研究人员想到了一个难题。

  该研究显示,当曲妥珠单抗加用依维莫司时,一些早期乳腺癌患者的临床反应率在统计学上无显着优势。然而,结果表明,这种效益是独立于研究人员预期的分子途径而实现的。

  法国南特地区癌症研究所首席研究员Mario Campone教授在比利时布鲁塞尔举行的第五届IMPAKT乳腺癌会议上介绍了这一发现。 IMPAKT会议提出了尖端的“转化”乳腺癌研究,该研究开始对患者产生影响。

  “随着更多靶向癌症药物的开发,挑战在于确定哪些患者将从个体药物中受益”。坎普恩教授说。 “该研究的目的之一是确定分子生物标志物,其预测患者的癌症对于依维莫司和曲妥珠单抗的组合是否比单独的曲妥珠单抗敏感。”

  曲妥珠单抗是靶向HER2酪氨酸激酶受体的单克隆抗体。许多最初对曲妥珠单抗有反应的患者会产生耐药性。

  在临床前研究中,依维莫司是一种称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的重要分子的口服抑制剂,已证明具有逆转曲妥珠单抗抗性的能力。然而,对曲妥珠单抗抗性逆转所涉及的作用机制尚不完全清楚。

  “对曲妥珠单抗的抗性可能是由PI3K / AKT途径中下游效应子的不同水平发生的几种分子改变引起的,所有这些都导致维持信号转导,” Campone教授解释道。因此,使用依维莫司抑制mTOR(该途径的主要下游效应物)可以恢复对曲妥珠单抗的敏感性。在临床前模型中,依维莫司还逆转由IGF-1R表达上调引起的曲妥珠单抗抗性,IGF-1R表达是一种替代信号传导途径,允许IGF-1驱动细胞生长和增殖。

  在IMPAKT会议上,Campone教授的研究小组报告了早期HER2过度表达的癌症患者的七项生物标志物的临床研究和分析的第一个结果,这些患者接受单独使用曲妥珠单抗或依维莫司加曲妥珠单抗治疗。

  在80名患者(每组40名)中,曲妥珠单抗组的临床反应率为35%,接受两种药物的患者的临床反应率为45%。另一方面,单药治疗组患者的病理反应率为43.5%,研究组合组的病理反应率为47.5%。

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  “本文在临床实践中的结论是,依维莫司加入曲妥珠单抗似乎可以改善临床反应率而不是病理反应,”坎普恩教授说。

  研究人员还研究了一组七个分子标记,探讨它们是否可用于预测哪些患者对依维莫司和曲妥珠单抗的组合有反应。生物标志物是p4EBP1,pS6,eIF4E,Ki67,pAKT,LKB1和半胱天冬酶3,所有这些都参与导致mTOR活化的途径。

  “这些生物标志物中没有一个能够预测哪些患者会看到这两种药物的益处,”坎普恩教授说。 “似乎依维莫司和曲妥珠单抗的组合独立于PI3K / AKT / mTOR途径的活化而没有任何抗增殖和促凋亡作用是有效的。”

  奥地利维也纳医科大学医学系主任Christoph Zielinski教授评论说,该研究为在这一临床环境中添加依维莫司的益处提供了重要的证实。

  “这是一个相当小的试验,患者人数有限,但它非常明确地表明,与单独的曲妥珠单抗相比,依曲莫司对曲妥珠单抗的加入导致Her-2 / neu过度表达乳腺癌的临床反应增加, "他说。

  “因此,它不仅增加了可以提供给患者的临床可能性,而且还进一步解释了乳腺癌中分子导向治疗操作的方式,”齐林斯基教授说。然而,有限的病理反应构成了临床观察的明显缺陷。

  “然而,这项研究有助于我们对乳腺癌特别是恶性肿瘤的分子靶向治疗应用的假设。它也有助于进入一个多分子结构(如曲妥珠单抗和依维莫司)的靶向通过“击中”多种生长调节机制改善结果的时代,同时也避免了治疗抵抗,这仍然是一个主要的挑战。癌症治疗。“

  资料来源:欧洲肿瘤内科学会