基因治疗对于因子VII缺乏症患者的安全有效治疗

2019-04-20 16:21:00 围观 : 113

  基因治疗对于因子VII缺乏症患者的安全有效治疗具有相当大的潜力

  2016年1月21日

  血液学研究人员使用单次注射基因疗法来纠正狗中罕见的出血性疾病,即因子VII缺乏症。大型动物的这种成功对于具有相同出血性疾病的人类的安全,有效和持久的新疗法具有相当大的潜力。

  “我们的发现对于因子VII缺乏的患者具有很大的临床相关性,”研究负责人Paris Margaritis,D. Phil。是费城儿童医院(CHOP)Raymond G. Perelman细胞和分子治疗中心(CCMT)的血液学研究员。 “这些狗具有在大多数患有该病症的患者中发现的突变类型,因此该方法可以导致人们持续的基因治疗。”

  这项研究于12月23日在血液中上线。

  Margaritis团队与北卡罗来纳大学(UNC)科学家合作,由北卡罗来纳大学医学院医学和病理学教授Tim Nichols博士领导。

  因子VII缺乏是罕见的,在500,000人中约有300,000人中有一人被发现。因为基因突变会损害血液凝固因子的正常产生,所以患者可能在中枢神经系统或胃肠道中或在手术或受伤后遭受过度出血。女性患者可能会出现过多的月经出血。

  因子VII(FVII)缺乏具有一定程度的严重性,约40%的患者患有严重疾病。它们最常用常规凝血因子治疗。血友病是一种更为人所知的出血性疾病,主要影响男性,因子VII缺乏对男性和女性的影响相同。

  针对出血性疾病提出的基因疗法涉及引入携带该代码的DNA以产生患者缺乏的特定凝血因子。 CHOP和其他地方的研究人员生物工程化了一种不会引起疾病的腺相关病毒(AAV),它是一种将DNA传递到细胞中的载体,它可以表达足够的因子使血液凝固正常。在过去的15年中,CHOP血液学研究人员进行了血友病B基因治疗的临床试验,这些试验有助于确定人类的疗效和剂量水平。

  CHOP的CCMT设有一个临床级实验室,负责制造基因治疗载体,包括当前研究中使用的AAV载体。 Margaritis是长期从事血友病研究的CHOP组织的成员,目前领导一个专注于因子VII缺乏症和血友病的实验室。

  相关故事新的自闭症小鼠模型显示了表观遗传调控如何影响下游基因遗传变异的第四个基因与更高的ALL风险相关的西班牙儿童抗生素抗性基因在地球上最后一个原始地方发现我们开发了一个独特的动物模型在鉴定具有天然存在的因子VII缺乏的狗之后的疾病,“玛格丽特说。 “我们的研究使我们能够在当前研究中设计纠正基因以插入我们的病毒载体中。”

  CHOP团队与UNC的科学家合作,他们拥有一个长期建立的狗群,用于血液学研究。根据Margaritis先前的工作,UNC团队为这项基因治疗研究确定了狗。

  Nichols是UNC弗朗西斯欧文斯血液研究实验室的主任,他描述了四只犬的VII因子缺乏症。使用由Margaritis提供的AAV载体,Nichols注射了不同剂量的狗,并监测他们的健康结果和生物标志物数年。

  经处理的狗表达了凝血因子VII的水平,其在人体中具有治疗作用,具有长期稳定性。在一只狗中,效果持续了将近三年。基于肾功能,肝功能和狗的血液测量,治疗是安全的,并且没有引起不想要的免疫反应。

  目前的研究为人类的临床试验奠定了基础。

   这种基因疗法可能特别有益于患有因子VII缺乏的严重出血的幼儿,例如在CHOP血液学计划中接受护理的患者。

  “这项工作非常令人兴奋和充满希望,” Nichols补充说:“FVII缺陷型犬能够很好地耐受最初的基因治疗输注,并且在几年的随访中没有任何不良副作用。在患有血友病B的狗的其他相关研究中,类似的阳性结果已转化为患有血友病B的人。 Nichols和Margaritis都同意:“该表现在将提出临床试验,以治疗患有FVII缺乏症的人。”

  资料来源:费城儿童医院