基因治疗是影响GM2神经节苷脂病变过程的最佳策

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  基因治疗是影响GM2神经节苷脂病变过程的最佳策略

  2018年4月28日

  自1881年临床描述以来,Tay-Sachs病几乎具有图腾作用,是一种残忍无情的遗传病,它破坏了婴儿和幼儿发育中的大脑。以前被认为仅限于Ashkenazy犹太人,它几乎可以在任何年龄和任何种族群体中发生。此外,由于其近亲,桑德霍夫病和特别罕见的GM2激活剂缺乏症,Tay-Sachs经常伪装成其他神经系统疾病。除了姑息治疗之外没有任何治疗方法,并且由于无数其他神经疾病的典型医疗需求,在当代研究中存在迫切的需求和巨大的挑战。

  本文考虑了Tay-Sachs病的历史,社会背景和科学复杂性:它不仅代表了鞘糖脂的代谢缺陷,而且它是一种溶酶体疾病,因此是功能性互补治疗的诱人目标。溶酶体由Christian de Duve发现;但即使他曾接受过医生培训,细胞生物学的创始人也几乎没有时间研究先天性溶酶体疾病的发病机制。然而,de Duve意识到溶酶体可以很容易地从细胞外进入,并且在他生命的最后,他说他的研究是出于他希望治疗疾病的动机,例如Tay-Sachs病,它会逐渐破坏神经细胞。在考虑Tay-Sachs和相关的溶酶体疾病后,经过长时间的治疗研究,基因治疗最终提供了一个非常有前景和易处理的策略。这个乐观的结论强调了德杜夫的见解的准确性和他的愿景的惊人的大胆。

  GM2神经节苷脂包括Tay-Sachs和Sandhoff疾病以及超罕见的GM2激活蛋白缺乏,在生物化学,病理学和临床上密切相关。它们的表现源于三种基因之一的缺陷:HEXA,HEXB和GM2A,它们分别编码β-己糖胺酶和GM2激活蛋白的α-和β-亚基。这种三联体的完整性是一种绝对的要求,它们协同水解溶酶体中的神经节苷脂GM2。当一种或另一种基因功能失调时,GM2神经节苷脂在富含这种神经鞘脂的组织如脑中逐渐累积。疾病发作大致与残留的酶活性相关。通常,在急性婴儿形式中,神经发育的停滞随后达到的里程碑的消退不可避免地进展,死亡发生在3岁左右,而在迟发形式中,发生可变的呈现,其通常类似于更熟知的神经退行性病症。

  相关故事研究人员描述了第一例受SLC28基因家族功能障碍影响的患者独特的基因治疗方法为治疗罕见的遗传性疾病铺平了新的方法.Promega与Broad研究所签署许可协议以获取CRISPR-Cas9技术自19世纪末GM2神经节苷脂病首次描述为独特一旦理解了生化缺陷,在主要针对幼儿的破坏性疾病实体中,通过预防高危人群来尝试根除这种疾病已经迅速而且非常成功。这种成功的证明表明,一般人群中疾病流行率目前较高,这主要是由于缺乏广泛的筛查计划。

  与其他溶酶体酶一样,那些负责最常见形式的GM2神经节苷脂病毒β-己糖胺酶A和B的酶在内质网中产生并进入溶酶体,在那里它们发挥其功能。然而,发现这些酶的很大一部分分泌到细胞外空间;值得注意的是,它们可以被相邻的细胞重新捕获并运输到它们正常运作的溶酶体中 - 这种特性可以在治疗应用中被利用。已经将纯化的酶静脉内注射到患者的脑脊液中,结果令人失望。用于改善储存材料和药理学分子伴侣的负担的底物还原疗法也未能挽救该疾病。这主要归因于这些物质由于血脑屏障而对脑实质的低外显率。

  发现自然发生的疾病动物模型 - 几种猫和猫品种 - 以及通过遗传操作产生小鼠品系,可以对潜在的治疗进行系统评估。基因治疗目前是最重要的策略,以最终影响疾病的进程。小鼠模型中令人印象深刻的结果现在已经在更大,更复杂的猫和羊大脑中被复制。受这些结果的鼓舞,全世界的一些中心已经开始使用重组腺相关病毒进行基因转移的临床试验设计。

  

  来源:HTTPS://benthamscience.com/