关键分子的原子分辨率结构可能有助于药物发现

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  关键分子的原子分辨率结构可能有助于药物发现破坏性条件

  2017年4月18日

  研究人员确定了近10年的努力,确定了一种关键分子的原子分辨率结构,该信号将来自细胞局部环境的信号转换为细胞可以理解和使用的语言。肌醇三磷酸受体(IP3R)的结构的确定长期以来被认为是生物医学研究的主要目标,因为它在细胞内作为转移控制许多细胞功能的信号的分子火车站的战略作用。预计该结构有助于为许多疾病开发更好的治疗方法。这项工作由RIKEN脑科学研究所的一个团队在Katsuhiko Mikoshiba教授的指导下进行,他的实验室于1989年克隆了第一个IP3R基因。

  在所有活细胞中,利用化学信号进行细胞内通信。肌醇1,4,5-三磷酸酯(IP3)是一种这样的信号,其与IP3受体(IP3R)结合以从细胞内Ca2 +储存物(例如内质网)释放钙离子(Ca2 +)。 IP3R嵌入的Ca2 +储存分布在细胞内的各种微区中,并在神经沟通,分化,可塑性和代谢等多种过程中发挥关键作用。

   在所鉴定的三种基因中,脑显性1型IP3R(IP3R1)是脊髓小脑性共济失调15/16/29和Gillespie综合征的遗传因果关系,并且调节涉及包括阿尔茨海默氏病在内的神经退行性疾病的病因学的细胞废物处理过程。尽管IP3R在正常和疾病状况中的重要作用是众所周知的,但了解IP3信号如何触发Ca2 +通道的开放是难以捉摸的。

  新的IP3R1晶体结构在其功能上展示了丰富的原子级细节宇宙。 IP3R1是直径为20nm的微机械,其包含两个功能性亚结构,IP3结合位点和Ca2 +通道孔。从IP3结合位点到通道孔的距离是7nm,是类似离子通道中最长的距离,并且自从该基因出现以来几十年来IP3结合物理打开通道的基本问题一直未得到解决。克隆。在RIKEN SPring-8离子束工厂中,在不存在和存在IP3的情况下,小鼠IP3R1的大细胞溶质结构域的X射线晶体学确定了一种长程机制,涉及受体的一部分依赖于IP3的全局运动称为曲率α-螺旋域,用作胞质和通道域之间的桥梁。该桥的诱变揭示了小叶结构在α-螺旋结构域中的重要作用,其将IP3信号传递至通道,并且可以帮助解释如何发生从IP3结合到Ca2 +通道的长程耦合。

  相关故事美国宇航局的科学家发现阿尔茨海默氏症中神秘细胞死亡的可能解释,帕金森氏症新的婴儿大脑图可能有助于早期诊断自闭症.UQ研究可以解释为什么维生素D对大脑健康至关重要。研究结果揭示了与最近发表的IP3R报告的相似之处和不同之处使用一种称为低温电子显微镜的完全不同的方法。在相关研究中,来自休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的Irina Serysheva领导的研究小组提出,通过直接结合C末端和IP3结合结构域以及来自IP3结合结构域的偶联,可以通过IP3激活通道。到邻近的子单位。目前的数据不同意这些结论,而是表明IP3结合位点对于小叶区域是IP3的动态结构变化的基础。两种结构的比较揭示了曲率螺旋域的固定部分和其他螺旋域的可变排列的一致性。作者假设固定部分将作为刚体传导从IP3结合位点到通道域的扭矩,而柔性区域将有助于IP3R功能的动态特性。

  解决长期通信的长期谜团,允许IP3打开通道将有助于未来合理的药物设计针对受体,可以提供更多样化的治疗途径。该发现还可以阐明IP3R在细胞衰老和肿瘤抑制中与癌细胞选择性易感性相关的作用。令人惊讶的是,该研究还阐明了IP3Rs在致病性单细胞生物(如克氏锥虫,恰加斯病寄生虫和布鲁氏菌)的功能中的作用,这些细菌会导致非洲锥虫病或昏睡病。该小组在小叶中发现了一个在寄生虫中保守的氨基酸序列,表明可能有助于在这些破坏性条件下发现药物的结构见解。

  出处:http://www.riken.jp/en/pr/press/2017/20170418_2/